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如何评价历史性对照的临床研究 | 文献观点

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发表于 2020-5-9 14:36:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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作者 | 张世民
单位 | 同济大学附属杨浦医院
在临床研究中,利用既往的医学记录等资料进行回顾性对照研究,对于发现疾病病因、发生和治疗方式等线索,分析危险因素、疗效影响因素,是非常重要的途径。
下面这篇张世民主任发表于1991年的文章,对这种研究(历史性对照)与RCT进行了比较,对研究分组、可比性、偏倚尤其是混杂偏倚、论文评价、方法应用等方面进行了阐述,希望可以给大家一些启示和帮助。



医学科学研究的根本目的是揭示人体健康与疾病相互转化的规律,认识健康与疾病的本质, 探索防病治病的科学手段。

由于医学研究对象的特殊性和复杂性,研究方法的合理性与可行性较其他学科显得更为重要。本文对临床疗效、诊断及预后研究中曾广泛使用的历史性对照方法作一评价。



对历史性对照临床研究的预论


  • 历史性对照

事物有比较才有鉴别,才能分出好坏优劣。临床科研的结论常是通过两组比较而得出的,如甲治疗组优于乙治疗组、MRI诊断椎间盘突出的阳性率较碘水造影为高、股骨颈骨折时有髋内翻的较无髋内翻的预后为差等。

这些结论许多是通过与作者本单位以前的治疗的经验(内对照)或与杂志上其他单位作者发表的同类论文(外对照)相比较而得出的。这种不同时间的对照称为历史性对照。

  • 历史性对照研究的缺点

历史性对照研究是非随机、非同时的对照研究,事先未经过严密的科研设计,产生各种偏倚的机会较多。因此, 许多学者不相信历史性对照的研究结果,指出严格的临床试验常与历史性对照的研究发现相左。

就非控制的历史性对照研究而言,对新疗法显著或中等程度的偏爱发生在87%的研究中,因为医生与病人均想证明新疗法有效而获得更多的好处。这种偏爱新疗法的倾向在过去对普通感冒的研究中尤为突出,许多在历史性对照研究中认为有效的方法,最后被严格的临床试验所否定。



临床研究的黄金方法


  • RCT方法

同期的随机化临床试验(RCT)是临床科研的首选方法, 论证力最强。

病人随机地分配到两组,研究过程中坚持双盲原则,即病人和评价结果的医生均不知道谁是治疗组、谁是对照组。两组病人在同一时期内由同一医院的同一医生护士治疗,采用同一方法衡量结果。

理想的条件是两组之间除了治疗因素本身不同外,其他的一切因素均应相同。因此两组之间如有差别,就能归因于治疗因素本身。

  • 运用RCT进行临床效果研究

如果要验证某一新药对高胆固醇血症的降低效果,可与另一标准药物(如安妥明)对比,两者均制成同样外观的胶囊,某一病人接受何种药物治疗由药剂师保守秘密,临床医生与病人均不得知,甚至结果的统计学分析时亦不知道何是治疗组,何是对照组。在外科领域,要手术医生不知情是不现实的,此时可请另外一位不知情医生来评定结果。

如此坚持随机化分组、盲法观察和严格的统计学处理,就能最大限度地控制和消除各种偏倚,使得出的结论更加可信。



随机化临床研究的缺点


RCT方法的优点显而易见, 但为什么许多两组比较的临床研究没有采用黄金方法,或至少部分地采用随机化分组与盲法观察的原则?除了有些临床工作者不熟悉科研方法外,RCT的实施受到许多因素的限制。

  • 经费问题

首先是研究经费问题。

大规律的临床RCT费用大、耗时长,通常需研究基金的支持。如果能得到国家科研基金,费用当然容易解决。制药公司对治疗慢性病和多发病的药物(销售潜力大)也会提供研究基金。但就我国目前的状况而言, 大多数临床研究得不到基金的支持。

  • 知情同意问题

第二,知情同意也是难于进行RCT的原因。

临床医生必须逐个向病人讲明试验的目的、过程及可能的副作用,取得病人的书面同意,花费大量的时间和精力,还不一定能取得较好的依从性和应答性。

  • 盲法的问题

第三,对一个精明的医生或病人, 很难做到使其不知情,存在着破密的可能。

  • 医德问题

最后,医德的困扰也是一大难题。假如医生确信新疗法优于老疗法, 怎么能再用老疗法去治疗病人?

解决上述问题的可行性方法是采用历史性对照的临床研究。病人在治疗的当时均能得到医生认为最好的疗法,且日常工作中容易开展,病例积累到一定数目,即可总结分析, 进行对比。



历史性对照研究的注意点


历史性对照研究因省时、省力, 容易得出结果、因此临床应用较多。

  • 可比性

需要强调的是两组之间应具有可比性,即不要求两组之间完全相同,但除了治疗因素外其他影响结果的因素在两组之间应尽可能的相似。包括基本状况(年龄、性别、种族、地区、生活习惯等)、疾病程度和随访时间等。

假如对乳腺癌患者术后乳房再造的两种方法进行比较,就需两组病人的平均年龄、癌肿分期、原始治疗等情况均相似,使两组具有可比性。

用P>0.05证明两组之间某一因素(如年龄) 相似是不可靠的,因为P值是判断与指定的错误概率的差别,并不能证明两组之间差别。

  • 混杂因素的考量

许多历史性对照的临床研究论文在讨论结果时忽视了除研究因素本身外其他因素对结果的影响。

对历史性对照的研究,读者比RCT更需明确地了解作者是否仔细考虑了其他潜在的、可能决定结果的因素。如果这些外来因素的效应与所研究因素的效应混合在一起,便产生混杂性偏倚,从而全部或部分地掩盖或夸大了所研究因素与结果之间的真实联系。

假如想证明1988年后开展的新疗法优于老疗法,如果影响结果的非控制因素对老疗法有利,而新疗法仍表明是优越的,接受新疗法优越的结论并无困难;同样, 如果除了研究因素本身外,两组之间影响结论的其他因素没有差别,接受新疗法优越的结论亦无疑问。

然而,如果影响结果的其他因素有利于新疗法或有的利于新疗法、有的利于老疗法, 评价结果就很困难。作者必须证明新疗法的优越性大于其他影响结果的因素所能达到的程度,才能肯定所研究的治疗因素有效。

假设主观愿望新疗法安全且有效,因此在一段时间内年轻的或身体条件较好的病人都选用新疗法,尽管新老疗法实质上没有差别,但这些外来的因素即能显著地改善新疗法的效果,从而得出新疗法优于老疗法的错误结论。

  • 论文的评价

历史性对照的临床研究事先未经过严密的科研设计,难以消除外来因素的混合影响。

因此,评价这类文章,最重要的一条就是看作者是否写出了对可能影响结果的混杂因素的详细讨论,包括影响的程度和指向。

没有任何人能比作者本人更清楚哪些因素在当时可能影响结果,详细探讨这些因素的作用是作者的责任,也是读者判断结论可信与否的关键。

  • 预后极差疾病中的应用

当然,对某些预后极差的伤病,采用历史对照仍有良好的说服力。

如在60年代以前, 创伤性截肢(指)无一例外的被废弃,病人不可避免的致残。随着显微外科技术的开展,断肢(指)再植的成活率在90 %以上,显著地改善了预后,保全了肢体的功能,治疗效果为人们所公认。


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