临床试验方案是临床试验的核心，这里为你详细解剖每一个要素，助您成为方案设计高手。

临床试验方案涉及医学、伦理、统计和试验管理4个方面。

临床试验方案是叙述临床试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学分析、试验执行和完成条件的书面文件，科学、详尽、清晰的试验方案是保证临床试验取得成功并保证其科学性、可靠性、准确性的重要依据。

在撰写临床试验方案时，首先需要明确整个试验的设计类型。

临床试验常用的设计类型包括平行组设计、交叉设计、析因设计和成组序贯设计四种。

目前临床上多采用平行组设计和交叉设计，可根据实际需要考虑采用析因设计和成组序贯设计进行试验。

平行组设计是将符合试验要求的受试者随机分为试验组和对照组进行观察，常用于探索性临床试验和确证性临床试验。

对照组的类型包括安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药对照和外部对照5种，其中安慰剂对照和阳性对照最为常用。

合理设置对照组，需要在当前已有的药物、疾病背景进行全面的循证评价基础上进行。

交叉设计是一种自身对照的试验方法，是将每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受试验药或对照药处理，常用于药物的生物等效性或临床等效性试验。

交叉设计多用于慢性病，特别适合症状或体征在病程中反复出现且病程较长的疾病，如溃疡病、风湿病、高血压等。

优点是消除个体差异，节省研究样本；

缺点在于洗脱期时间难以确定，两阶段病情轻重程度难以一致、影响可比性及研究时间较长。

析因设计是一种多因素的交叉分组试验方法，通过对处理因素的不同组合，可以对两个或更多的处理因素同时进行评价，适用于多个药物采用不同剂量（水平）组合的临床试验评价。

示例：贺君等采用两因素（穴位、药物）和两水平（常规、虚寒）析因设计的方法（2×2），探寻天灸疗法治疗虚寒型哮喘的最佳穴位组合及药物配伍，发现虚寒穴位配合虚寒药物可减轻患者的临床症状，控制哮喘发作，并提高患者生存质量。

成组序贯设计指将试验组与对照组按相同比例分成数个批次，每一批受试者完成方案规定的试验后，即将该批次揭盲并对结果进行分析，以确定试验是否继续进行。

成组序贯设计可避免盲目加大样本而造成浪费、但又不至于因样本过小而得不到应有的结论，常用于大型、观察期较长或事先不能确定样本量的临床试验。

示例：王传航等进行的一项益肾活络丸治疗慢性非细菌性前列腺炎的临床试验，事先不固定样本量，每完成20~30例（两组合计）观察作一次序贯检验，直到可以作出统计学结论为止，不再继续观察。最终仅需观察检验一次（共24例患者），其综合疗效即存在显著性差异，减少了样本量，节约了试验成本，同时缩短了试验周期。

样本代表性的好与差直接影响临床试验结果的普适性，受试者/研究对象作为临床试验的主体，应该具有样本代表性。受试者能否入组取决于临床试验方案中的纳入、排除标准，合理的纳入、排除过程是保证临床试验科学、顺利开展的前提。

目前国家法律法规对纳入、排除标准并没有明确的定义，也没有可供参考的指导原则、论著和文献，导致各试验方案中纳入、排除标准各不相同。

张强等认为纳入标准应当是指能够人组的基本条件，只要诊断符合，就可以被纳入；排除应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况，因此诸如年龄、性别、妊娠、肝肾功能不全、对试验药物可能过敏、有其它重大疾病等，这些均应放入排除标准。

桂裕亮等认为每个临床试验方案中具体的纳入、排除标准应根据该临床试验目的进行制定，选择合适的受试者，不仅要具有样本代表性，还要排除可能会对试验的开展、试验结果造成影响的受试者人群。简而言之，排除标准应该是纳入标准的补充，而非其对立面或相反面，如“纳入心血管疾病的患者”时，排除标准应为“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”

伦理设计是所有临床试验都必不可少的部分并占有及其重要的地位。

伦理设计应遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》和我国《药物临床试验质量管理规范》的原则，使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。

临床研究的客观规律性需要通过一定数量的重复观测才能显现出来。科学、合理的对临床试验样本含量进行估算，不仅可以达到预期研究结果，还能有效减少人力、物力、财力和时间的浪费。因为不同的研究设计类型其样本量估算的方法是有所区别的，因此在估算样本量之前，要充分理解研究的假设检验是属于优效性检验、非劣效性检验还是等效检验，并根据科研假设的目的及其测量参数的性质，选择相应的统计计算公式进行样本量估算。

估算的样本量是研究最少需要量，要充分考虑到受试者中可能有不合作、中途脱落、失访的情况，一般试验时增加10%~20%的观察对象。样本含量估计要求估计每组的样本数，估计率间或均数间差异时要符合客观事实，必要时应做预实验或文献调查。

除考虑研究设计类型外，还应考虑结局指标是属于计量指标还是计数指标，这也会影响到样本量的估算。

临床试验方案的报告与发表

与临床试验一样，临床试验方案也有其自己的报告规范SPIRIT 2013（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials），该报告规范包括了33个条目，是当前推荐使用的临床试验方案报告规范。

在完成临床试验方案设计后，需要在注册平台上进行注册，当前要求前瞻性随机对照试验必须在开始前注册，观察性研究尚未进行统一要求，但越来越多的医学期刊杂志对注册研究的范围进行了扩大，要求与人相关的临床试验都要进行注册。越来越多的期刊、特别是高质量高影响力的国际刊物明确提出只接受正式注册过的临床试验论文投稿，因此不进行注册会大大缩小目标期刊的范围，造成不必要的损失。

临床试验方案首先是发表在注册平台上；此外，临床试验方案也是可以在正式出版的刊物上发表的，如可以发表于BMC集团旗下的刊物Trials（http://trialsjournal.biomedcentral.com/），但发表的前提之一是必须有注册号。

真实世界研究也需要进行研究方案的设计，且真实世界研究并不单是观察性研究，在设计真实世界研究的方案时，本文亦可提供参考。

疗效指标：根据FDA相关法规的要求“用于药物疗效评价的计划全面、检验完备的临床试验要求”受试者疗效评估方法明确定义、可靠确实"临床试验方案和试验结果报告应说明疗效测量指标)观察收集方法以及评估受试者反应所采用的相关标准。具体来讲，就是指新药临床试验疗效评价应该包括"疗效观测指标)疗效观测指标的观测收集方法以及以疗效观测指标为基础用于药物疗效比较的评价方法!疗效评价标准。

疗效观测指标是用于评价药物有效性的主要观察和测量工具。疗效观测指标可以是反映疾病变化的疾病临床终点如死亡、残疾、功能丧失、影响疾病进程的重要临床事件（如心肌梗死、骨折的发生），也可以是评价社会参与能力(残障)、生活能力（残疾)、临床症状和/或体征、心理状态等内容的相关量表或其他形式的定量、半定量或定性的指标，也可以是通过某些仪器和测量手段获得的某些客观数据或检查结果，主要包括病理生化等指标如病理检查结果、细菌培养、血脂、血压、CT影像学资料等。

同一观测指标，不同的评价要求，其观测的方法可能不同。在药物临床试验疗效指标的制定中，应该明确制定疗效指标观测的环境、时间、地点、次数、观测的时间窗、观测时间间隔、观测值的记录和收集要求、观测质量控制和规定等。

如对死亡率的评价，可以观测和比较某时点尚存人数的比例"也可以观测在某规定的时间段内的生存时间的总的分布。复发事件作为疗效指标，可以是简单的二分类指标（任何指定时间段内的复发），也可以是第一次复发的时间、复发率（在观察的时间单位内的复发数）等，这些观测方法需要在确定主要疗效指标的同时一并确定下来。

药物的临床有效性通过疗效观测指标来记录，疗效评价可以是某一疗效观测指标的直接测量结果，更多的是在直接测量结果基础上转化而来的)特定的评价方法来评价。同一疗效观测指标，可以转化出多种疗效评价方法"不同的疗效评价方法在药物有效性确定中的作用和地位不同。如某一适应证的评价量表，以治疗前后的减分值为主要疗效指标。而以50%的减分率为次要疗效指标。相反，另一个适应证的评价量表可能是以50%的减分率为主要疗效指标，而以治疗前后的减分值为次要疗效指标。

不同的疗效指标反映疾病临床结局变化的层面和重要性不同，其观察和测量的方法不同，疗效比较方法和统计分析方法不同"在药物有效性评价中的作用和地位也不同，因此，需要对临床有效性指标进行分类。

临床结局指标是指能够反映患者的感觉、功能变化的特征性指标以及与生存状态相关的疾病临床终点如死亡、残疾、功能丧失和某些重要的临床事件（如脑卒中、骨折发生）等指标。临床结局指标能直接评价药物真实的效应，如症状缓解率、疾病病死率或者严重临床事件发生率等。但由于其中的疾病临床终点指标的评价往往需要的时间长、样本量大、研究成本高，有时还存在伦理学风险，导致疾病临床终点指标观测存在困难或不合理。因此，临床试验常以易于观察和测量的疗效指标以替代临床结局指标评价药物的有效性。

替代指标是在直接评价临床获益不可行时用于间接反映临床获益的观察指标。替代指标是指能够替代临床结局指标，反映和预测临床结局指标变化的指标。替代指标应该是根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学的证据，能够合理预测临床受益或者对临床结局指标存在疗效的指标。例如降压药物的临床获益常被认为是降低或延迟 “终点事件”（心脑血管事件）的发生，但若要评价“终点事件”发生率，需要长时间的观察。

在实际降压药的临床试验中，多采用替代指标“血压降低值/血压达标”来评价药物的疗效，因为临床研究和流行病学业已证实，将“血压”控制在正常范围内，可以降低“终点事件”的发生。

在一个临床试验中，主要疗效指标又称为主要终点，是指能够反映主要临床试验目的、与临床终点结局最有关、最可信证据的疗效指标。是能确切反映药物有效性的指标。在确证性临床试验中，反映药物有效性的主要疗效指标一般应该是该目标适应证同一研究目的下的临床终点结局指标或公认的替代指标。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认标准的指标。

在一个临床试验中，次要疗效指标又称为次要终点。次要指标是与次要研究目的相关的效应指标，或与主要研究目的相关的支持性指标。在试验方案中，对次要指标也需明确定义，并对这些指标在解释试验结果时的作用以及相对重要性加以说明。一个临床试验中，可以设计多个次要指标，但不宜过多，足以达到试验目的即可。有时，还可以根据对临床试验评价的重要性分为重要的次要疗效指标和一般的次要疗效指标。探索性试验也可以使用与主要疗效终点指标高度相关的次要疗效指标为主探索药物的有效性和量效关系。

复合疗效终点：当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。临床上采用的量表，如神经、精神类、生存质量量表等，就是一种复合指标。将多个指标组合成单一复合指标的方法需在试验方案中详细说明。当一个药物的益处是多方面时，选择复合的终点指标是合适的，重要的是构成复合终点指标的多个单一指标应具有关联性且一般具有相同的临床重要性。全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标。它通常是等级指标。其判断等级的依据和理由应在临床试验方案中明确。全局评价指标可以评价某个治疗的总体有效性或安全性，带有一定的主观成份。因此，其中的客观指标常被作为重要的指标进行单独分析，如精神疾病中常用的临床总体印象量表（GGI，包括GGI-S和GGI-I）等。

根据试验目的，药物临床试验可以分为探索性试验和确证性试验。其中，药物的疗效确证性临床试验把确定治疗获益作为临床试验的首要目的。疗效确证性临床试验是为了进一步确证探索性临床试验所得到有关研究药物有效的初步证据，其目的在于为获得上市许可提供足够的证据。不同的临床试验对疗效指标选择的要求不同。其中，探索性试验可以有多种不同目的的探索，其试验研究方法和疗效指标的选择也可以根据试验目的的不同而灵活选择。因此，这里主要讨论确证性临床试验中疗效指标的特点及其选择的相关问题。特别是与药物疗效评价关系较为密切的主要疗效指标和重要的次要疗效指标的特点、选择原则以及进行疗效指标选择时需要考虑的相关问题。

在临床试验方案设计中，十分重要的工作内容是选择和设计疗效指标。疗效指标的选择应该与药物拟治疗的适应证、临床试验目的和临床定位相一致。临床试验设计中，首先应该在有效性指标中确定有限的一个或几个为主要疗效指标。然后，再根据研究的主要目的和/或次要研究目的确定能够辅助主要疗效指标说明其有效性和/或针对次要研究目的设定几个次要疗效指标。在临床试验方案中必须预先明确设定并说明哪个疗效指标为主要疗效指标，哪个为次要疗效指标，疗效指标的设定需要包括疗效观测指标，疗效观测指标的观测方法以及用于临床疗效评估的疗效评价方法，疗效指标确定后，不能在试验开始后对主要疗效指标进行期中调整和修改，更不能在临床试验结束后再行调整和修改。

临床试验的疗效指标，特别是主要疗效指标，应根据试验目的选择。疗效观测指标应该尽量选择易于量化、重复性高、观测方法明确具体、操作简单的指标。用于疗效评价的方法，无论是主观或是客观的，应具有较好的信度、效度和反应度并被广泛采用、容易理解。

主要疗效指标一般应该符合以下几个特点：

药物临床试验中疗效指标，特别是主要疗效指标的选择不是随意的，而是具有严格的要求和规定，主要疗效指标的选择原则一般包括以下几个方面：

主要疗效指标不能随意确定，应该与药物拟定的目标适应证、临床试验目的和药物临床定位相一致。

选择主要疗效指标时需要考虑的问题

由于主要疗效指标在药物临床试验疗效评价中的重要性，在进行临床主要疗效指标选择时，除了需要遵照疗效指标的选择原则外，还需要考虑到以下问题：

主要疗效指标，特别作为主要疗效指标的替代指标可能随着医学认识发展和科学技术的进步会有变化，如肿瘤药物临床试验终点早期多使用客观缓解率（ORR）为替代指标，现在更多 的直接使用总生存时间的终点指标。

另外，随着科技技术的发展，过去从技术上难于实施的检测指标，随着医疗级的可穿戴设备的广泛使用，新的更好的替代指标会逐渐代替原有的替代指标，如连续血糖检测将来有可能替代现在的糖化血红蛋白作为新的替代疗效指标。

一个药物的临床试验，除了需要确定主要疗效指标外，一般还需确定一些次要疗效指标作为主要试验目的的辅助支持作用或支持次要试验目的。次要疗效指标根据其重要程度还可以分为重要的次要疗效指标和一般的次要疗效指标，重要的次要疗效指标可以对主要疗效指标起到重要的支持作用，对主要试验目的起到辅助的支持作用。次要疗效指标选择的原则和选择时需要考虑的问题如下：

需要注意的是，无论是主要疗效指标还是次要疗效指标，均是对应某一临床试验来说的。有些疗效指标，在某一临床试验中是主要疗效指标，而在另一个临床试验中可能是次要疗效指标。反之亦然。主要是疗效指标与临床试验的主要目的相关性和一致性。当然，有些疗效指标除了探索性临床试验外，一般不能作为主要疗效指标，只能作为次要疗效指标，如大量的生物标记物指标。

疾病临床终点指标一般是指反映患者生存状态等特征的指标，如死亡、总生存时间、某些重要的临床事件（如终末期肾功能不全、脑卒中、急性心肌梗死、骨折）等发生。如果药物对该类疗效指标有效，往往说明药物有效性临床价值较大。但由于该类疗效指标发生率低，多数药物疗效评价需要的临床试验时间长、样本量大、研究成本高。有时还不符合医学伦理，造成临床疗效终点指标观测不合理、不可能。因此，在选择该类疾病临床终点指标时需要充分重视其临床试验的难度。例如，治疗轻度慢性心力衰竭最主要的目的是降低死亡率，提高生存率，但要证明药物的有效性，可能需要病例数巨大、临床试验时间非常长的大型试验才能完成。而该类新药的临床试验有时可能因为难度太大而不切实际，此时，可以选择死亡、慢性心力衰竭急性发作住院率等多项指标组成的复合指标作为主要疗效指标来评价较为合理。对于慢性肾功能不全者可以使用首次发生终末期肾衰（ESKD）血清肌酐加倍以及肾性死亡或心血管性死亡等复合终点作为主要疗效终点，以减轻临床试验的难度，但也需要注意其复合指标选择的合理性。

另外，虽然该类疾病临床终点指标看似客观性较强，但实际临床观察中仍易受到研究者的主观判断的影响，如住院标准的判断、死亡原因的判断、骨折标准的判断、脑卒中标准的评断等，因此，在临床试验设计中应该对其判断标准具有明确和清晰的规定，并且鉴于多数硬终点事件发生率不会太高，每一例患者的判断都可能明显影响药物总体疗效评价结果。而该类试验多数临床观察单位较多，临床试验质量控制难度较大，为此，往往需要设立独立的终点仲裁委员会（IEAC）独立终点判定委员会由对治疗分配呈盲态的外部专家组成，负责对本项研究中所有作为主要和/或次要复合终点组分的重要临床事件进行统一盲态下的判定。

如上所述，在临床试验中，由于临床结局指标，特别是疾病临床终点指标如总死亡率等作为临床试验主要疗效指标评价时，临床试验难度较大，因此，为了降低临床试验难度，往往选择在其他临床试验中已建立的替代终点作为主要疗效指标进行临床试验，比如血压、低密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白等。

需要特别注意的是，虽然替代指标可以降低药物研发成本和试验难度，但不是真正的临床结局指标，且能够广泛使用的替代指标并不多。替代指标可能因为选择不当而导致试验失败，因此，选择替代指标需要特别谨慎，尤其是“新”替代指标。药物在替代指标上的优良表现并不一定代表药物对受试者具有长期的临床获益。药物在替代指标上的不良表现也不一定表示没有临床获益。有的替代指标即使已经被同类药物治疗某一疾病的临床试验验证过，但用于另一个同类适应证的新药研究仍然可能存在风险，一个疗效指标能否成为临床获益的替代指标，需要考察:

临床试验的证据显示药物对该指标的影响程度与药物对临床结局的影响程度一致。而这些证据的取得往往需要长期大样本的医学研究和发现而逐步取得的。如血压或血清胆固醇降低至正常范围一致被接受作为临床益处的证据。例如，尽管流行病学和病理生理学证据强烈支持，直到20世纪90年代，当一些他汀类药物的长期的、大样本临床试验清楚地表明其在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时，可以提高生存率以及降低急性心肌梗死发生率时，降低低密度脂蛋白胆固醇的临床获益才被接受。

需要注意的是，流行病学和病理数据支持的替代疗效指标，对替代疗效指标的疗效有时只有在相对有限范围内显示其实际临床获益，包括血压（降低中风、心脏病发作和心血管死亡）、胆固醇(降低死亡和急性心肌梗死)、CD4计数和病毒载量(艾滋病长期存活)以及肿瘤完全缓解（长期无病生存）等。

有些疗效指标，即使在某些方面已经证明具有一些短期的临床获益，但从疾病临床终点获益来看，也可能是不利的影响。这样药物一般就可能不具有临床上市价值。使用这样的疗效指标作为替代指标，需要特别注意其临床试验结果的风险，如对心肌梗死后室性早搏（心肌梗死后死亡的强预测）的降低具有很好疗效的恩卡尼和氟卡尼并没有导致生存改善，反而增加2倍以上的死亡率，因此上市后被撤市。再如，一些改善慢性充血性心力衰竭血液动力学症状和体征的正性肌力药已被证明能够增加死亡率，而不是降低死亡率。

需要注意的是，由于除了血压等少数替代指标外，多数替代指标预测临床获益的证据并不充分。因此，使用替代疗效指标批准上市的药品，药品注册申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则FDA可将该药物从市场中撤出。

患者报告的结局（PRO）是药物临床试验评价的重要工具，如果使用PRO工具作为临床试验主要疗效指标，应该特别注意主要疗效指标与临床试验目的的一致性，临床试验拟定的患者临床获益的评价是否是只能通过PRO才能较为准确反映。或者PRO更优于其他的评价工具（如医生评价工具、看护者评价工具等）。PRO工具多是作为评价患者感觉性症状或功能能力情况，如疼痛、瘙痒、失眠、勃起功能质量量表（QEQ）等。PRO工具也可用于评估检查其他可能的治疗结果（即，对日常生活或心理状态活动的影响）。但作为临床评价指标，特别是主要疗效评指标时，PRO工具需要符合FDA发布的《患者报告的结局指标：药品开发中用于支持标签声明》描述的用于临床试验中主要疗效终点的PRO工具的要求和条件。特别是信度、效度、反应度和效应标准定义的规定等。如果使用国外引进的PRO工具，应该注意其在我国人群中使用的文化和民族适应性。

PRO及其他量表类指标，一般不宜将该类定量指标简单地转化为多分类等级指标。因为这种转化缺乏足够科学性的基础；更不能事后随意划分截断点（如计算痊愈率、愈显率、有效率、总有效率等）进行组间比较，以免导致Ⅰ类错误率无法控制。